Перейти к контенту
poddon-m.ru

poddon-m.ru

Медицинский портал

Респираторный фторхинолон для лечения пневмонии

Рубрика: Лечение пневмонииАвтор:

Респираторные фторхинолоны в лечении внебольничной пневмонии: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований


Обоснование. В представленном исследовании было изучено, связано ли использование респираторных фторхинолонов с лучшими клиническими исходами по сравнению с макролидами и β-лактамными антибактериальными средствами у взрослых пациентов с пневмонией.

Meтоды. Проведен поиск в базах данных PubMed, Current Contents, Scopus, EMBASE, ClinicalTrials.gov и Cochrane без языковых ограничений. Два рецензента независимо получали данные из опубликованных исследований, в которых сравнивали фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) с макролидами, β-лактамами или с препаратами обеих групп. Метаанализ был осуществлен с оценкой клинических исходов смертности, успешности лечения и неблагоприятных исходов.

Результаты. В метаанализ были включены 23 исследования. Различий в показателях смертности среди пациентов, получавших фторхинолоны или антибиотик сравнения (отношение шансов (OШ) 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65–1,12) не было. Пневмония разрешилась у большего количества пациентов, принимавших фторхинолоны, по сравнению с принимавшими антибиотики сравнения для включенных исходов в ITT2- популяции, (OШ 1,17; 95% ДИ 1,00–1,36), клинически оцениваемой популяции (OШ 1,26; 95% ДИ 1,06–1,50) и микробиологически оцениваемой популяции (OШ 1,67; 95% ДИ 1,28–2,20). Фторхинолоны были более эффективны, чем комбинация β-лактама и макролида (OШ 1,39; 95% ДИ 1,02–1,90). Они также были более эффективны у пациентов с тяжелой формой пневмонии (OШ 1,84; 95% ДИ 1,02–3,29), нуждающихся в госпитализации (OШ 1,30; 95% ДИ 1,04–1,61) и тех, кому была необходима внутривенная терапия (OШ 1,44; 95% ДИ 1,13–1,85). Фторхинолоны были более эффективны, чем β-лактамы и макролиды, в открытых исследованиях (OШ 1,35; 95% ДИ 1,08–1,69), но не в слепых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) (OШ 1,13; 95% ДИ 0,85–1,50).


Домашняя аптека- Левофлоксацин

Выводы:

Фторхинолоны были ассоциированы с более успешным лечением тяжелых форм пневмонии; однако эффекты в отношении снижения смертности не были доказаны. Необходимы РКИ, включающие пациентов с тяжелой формой пневмонии с или без бактериемии.


Использованные источники: https://www.uf.ua/pulmonolog-ru/respyratornye-ftorhynolony-v-lechenyy-vnebolnychnoj-pnevmonyy-metaanalyz-randomyzyrovannyh-kontrolyruemyh-yssledovanyj/

С.В. Сидоренко
Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Приводятся сравнительные данные бактериологической активности фторхинолонов, результаты клинического применения моксифлоксацина при различных инфекционных заболеваниях дыхательных путей. Рассмотрены перспективные направления применения моксифлоксацина при лечении множественноустойчивого туберкулеза, при инфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфекциях, инфекцих кожи и мягких тканей и др.
Ключевые слова: хинолоны, антибактериальная активность, клиническое применение, моксифлоксацин.

Похожие темы:
Если трудно дышать при пневмонии
Какое лечение лучше при пневмонии
При пневмонии сильный кашель лечение


Fluoroquinolones: properties and clinical application
S.V.Sidorenko

Comparative data regarding bacteriological efficacy of fluoroquinolones and results of clinical use of moxifloxacin in different infectious upper respiratory tract diseases are presented. Perspective approaches to moxifloxacin use in resistant tuberculosis, H.Pylory infections, intraabdominal, skin, soft tissue infections and others are considered.
Keywords: fluoroquinolones, antibacterial activity, clinical application, moxifloxacin.

Хинолоны на сегодняшний день рассматриваются как одна из важнейших групп антибактериальных препаратов. История хинолонов началась с внедрения в медицинскую практику в 1962 г. налидиксовой кислоты, до сих пор сохраняющей определенное значение при лечении инфекций мочевыводящих путей. Основным направлением развития хинолонов как класса антибактериальных препаратов было расширение спектра и повышение уровня антибактериальной активности. Первым важным шагом в этом направлении был синтез фторированных производных (фторхинолонов). Хинолоны и ранние фторхинолоны характеризовались активностью преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Следующим важным шагом в развитии этой группы антибактериальных препаратов стали соединения с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий.
К настоящему времени предложено несколько классификаций хинолонов, основанных на особенностях механизма действия, фармакокинетики и клинической эффективности отдельных препаратов (табл. 1), однако ни одна из них не стала общепризнанной. В этой связи ссылка на принадлежность того или иного препарата к какому-либо поколению хинолонов (без указания автора классификации) может привести лишь к путанице. В приведенных классификациях сохраняются препараты, как исключенные из медицинской практики, так и не разрешенные к применению. Для практических целей среди всех фторхинолонов часто выделяют группу «респираторных» или «антипневмококковых» препаратов. Из фторхинолонов, доступных на рынке Российской Федерации, в указанную группу включают левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин.


Офлоксин таблетки ☛ показания (видео инструкция) описание ✍ отзывы - Офлоксацин

Механизмы действия, резистентности и спектр антимикробной активности хинолонов
Все фторированные и нефторированные хинолоны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуются принципиально общим механизмом действия. Их мишенью являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. Так, ДНК-гираза состоит из двух субъединиц gyrА и двух субъединиц gyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (гены parC и parE). Основная функция ДНК-гиразы заключается в поддержании отрицательной суперспирализации бактериальной хромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделение родительской хромосомы на две дочерние после завершения процесса репликации.
Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНК-фермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК-фермент получил название «хинолоновый карман». В формировании «хинолонового кармана» принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК.
Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство и который, следовательно, подавляется в первую очередь.
С механизмом действия хинолонов связан основной механизм устойчивости к этим препаратам, проявляющийся в снижении их аффинности к комплексу ДНК-фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в участках полипептидных цепей ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, входящих в состав «хинолонового кармана».
Грамотрицательные бактерии. У грамотрицательных бактерий все хинолоны, доступные в медицинской практике, проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе, именно этот фермент является первичной мишенью их действия, а сродство к нему определяет уровень активности препаратов. Первые хинолоны – налидиксовая кислота и циноксацин проявляют активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности в отношении грамотрицательных бактерий более поздних фторхинолонов (начиная с норфлоксацина) существенно выше.
Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин офлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В качестве примера в табл. 2 приведены данные об антимикробной активности ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина.
К препаратам высокочувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню активности в отношении P. aeruginosa ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны.
Грамположительные бактерии. В отличие от грамотрицательных бактерий, грамположительные существенно различаются по уровню чувствительности к отдельным фторхинолонам. Эти различия определяются особенностями взаимодействия фторхинолонов и топоизомераз грамположительных бактерий. Достаточно твердо установлено, что у S.pneumoniae для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина первичной мишенью действия является топоизомераза IV. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, чем в отношении грамотрицательных. Так в отношении стафилококков их МПК колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. В качестве примера, в табл. 2 приведены данные об активности в отношении грамположительных бактерий ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis.
Более новые фторхинолоны, начиная со спар-флоксацина, проявляют высокую активность в отношении ДНК-гиразы грамположительных бактерий и, как следствие, высокую антибактериальную активность в отношении этих микроорганизмов. С клинической точки зрения основное значение имеет повышение активности в отношении пневмококков, благодаря чему эти препараты получили название «антипневмококковые» или «респираторные» фторхинолоны. Наиболее типичным представителем «респираторных» фторхинолонов является моксифлоксацин. Важным свойством моксифлоксацина является высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), а также появление активности в отношении анаэробов.
Здесь уместно сделать замечание по поводу классификации фторхинолонов. С микробиологической точки зрения ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин следует отнести в одну группу, как это и сделано в большинстве классификаций. Выделение левофлоксацина в самостоятельное поколение в классификации Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] и широкое распространение этой классификации в отечественной литературе выглядят необоснованным.

Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов, особенности формирования устойчивости
Фторхинолоны, как группа антибактериальных препаратов, характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и умеренным связыванием с белками плазмы. При приеме внутрь биодоступность моксифлоксацина приближается к 90%, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, период полувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацин на 50% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) (Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл×ч. С мочой выводится 20% моксифлоксацина, незначительная часть препарата метаболизируется, остальная – выводится внепочечными путями. На фоне почечной недостаточности нет необходимости корригировать дозы моксифлоксацина.
Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как и других фторхинолонов, определяется величиной такого интегрального параметра как отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК – ПФК/МПК. Минимальные значения этого параметра, при которых наблюдают клиническую и бактериологическую эффективность фторхинолонов при лечении пневмококковых инфекций, составляют 30-40. Традиционные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) не обеспечивают таких значений. Для моксифлоксацина (400 мг однократно) этот параметр составляет 200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71. Необходимо также отметить, что для предотвращения селекции устойчивости пневмококков к фторхинолонам в процессе терапии значения ПФК/ МПК должны превышать 100 [5].

Клиническое применение моксифлоксацина
Инфекции дыхательных путей. Выбор хинолонов для лечения инфекций дыхательных путей (ИДП) должен основываться на спектре антибактериальной активности препаратов. Учитывая ведущую роль S. pneumoniae в этиологии внебольничных ИДП, вполне очевидно, что адекватными препаратами могут быть только фторхинолоны с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий. В этиологии пневмонии существенное значение играют также атипичные патогены: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila. При хронических синуситах реальную значимость приобретают анаэробы. Все перечисленные микроорганизмы входят в спектр активности моксифлоксацина. Применение пефлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина и офлоксацина для этой цели неоправданно.
Антипневмококковые фторхинолоны имеют различное значение при лечении отдельных нозологических форм ИДП. Назначение фторхинолонов в большинстве случаев острого отита и тонзиллофарингита, при наличии высокоэффективных аминопенициллинов и их ингибиторозащищенных производных, вряд ли можно считать оправданным. Исключением могут быть случаи тяжелого течения и непереносимость b-лактамов. Более значима роль антипневмококковых фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии, обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и синуситов.
Внебольничная пневмония. К ведущим возбудителям внебольничной пневмонии, кроме S.pneumoniae, относятся Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также атипичные патогены Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Редким, но потенциально опасным возбудителем является Legionella spp., у пожилых лиц, а также на фоне сопутствующих заболеваний несколько возрастает роль грамотрицательных патогенов (E. coli, Klebsiella spp.). К основным свойствам фторхинолонов, определяющим их место в лечении внебольничной пневмонии, относится спектр активности, перекрывающий всех потенциальных возбудителей, высокий уровень бактерицидной активности, хорошее проникновение в очаг инфекции.
Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии является объектом интенсивных исследований. Несмотря на определенные различия в подходах к лечению внебольничной пневмонии, предлагаемых наиболее авторитетными профессиональными сообществами [6-8], в них можно выделить ряд общих черт. Общим принципом является выделение групп пациентов, сходных по вероятной этиологии, тяжести, прогнозу течения пневмонии и, соответственно, нуждающихся в сходной антибактериальной терапии. Для оценки тяжести и прогноза течения пневмонии предложено несколько индексов, самыми распространенными из которых являются PSI (Pneumonia Severity Index), основанный на определении 20 показателей [9] и более простой CURB65, основанный на оценке уровня сознания, концентрации мочевины, частоты дыхания, а также артериального давления (Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure) [10]. Показано также, что по своей прогностической ценности приведенным индексам не уступает еще более простой индекс CRB65, основанный на определении только клинических показателей. Тяжесть и прогноз течения пневмонии непосредственным образом влияют на принятие решения о месте лечения пациента с пневмонией (амбулаторно, в отделении общего профиля или в отделении реанимации). Таким образом, место лечения оказывается важным фактором при выборе эмпирической терапии, однако значение этого факта нельзя преувеличивать, поскольку в ряде случаев госпитализация происходит по социальным показаниям.
Место моксифлоксацина в лечении внебольничной пневмонии определяется результатами контролируемых рандомизированных исследований. Так, показано, что моксифлоксацин по клинической и бактериологической эффективности не уступал комбинации цефтриаксона и эритромицина [11], а также амоксициллина/клавуланата и рокситромицина [12]. Превосходство монотерапии моксифлоксацином над монотерапией b-лактамами и равная эффективность с комбинированными режимами (b-лактам + макролид или b-лактам + фторхинолон) были показаны в проспективном обсервационном исследовании, включавшем более 4 тыс пациентов [13]. Монотерапия моксифлоксацином была не менее эффективна, чем комбинация цефтриаксона и левофлоксацина. Важно отметить, что в этом исследовании у 49% пациентов индекс тяжести пневмонии (Pneumonia Severity Index – PSI) был IV, а у 10% – V [14]. Моксифлоксацин не уступал левофлоксацину и при лечении внебольничной пневмонии у пожилых пациентов [15]. Имеется сообщение об эффективности моксифлоксацина при легионеллезной пневмонии [16]. Таким образом, высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии подтверждена в ряде хорошо спланированных клинических исследований. В то же время поскольку данные рандомизированных клинических исследований в большинстве случаев не позволяют однозначно решить вопрос о сравнительной эффективности различных режимов лечения внебольничной пневмонии в рекомендациях профессиональных сообществ присутствует значительный элемент субъективизма.
Лечение пневмонии в амбулаторных условиях у пациентов без сопутствующих заболеваний и факторов риска антибактериальной резистентности возбудителей основано на применении пероральных
b-лактамов, макролидов или тетрациклинов в виде монотерапии [6-8]. Убедительных данных о преимуществе какого-либо из перечисленных классов в настоящее время нет. Применение респираторных фторхинолонов и, в частности моксифлоксацина у пациентов этой группы, обычно признается избыточным, поскольку в подавляющем большинстве случаев надежный эффект может быть получен при назначении перечисленных выше антибиотиков. При нетяжелом течении пневмонии госпитализация не является достаточным основанием для назначения моксифлоксацина. Нетяжелое течение пневмонии может быть показанием для назначения моксифлоксацина в амбулаторных условиях пациентам с сопутствующими заболеваниями (хроническая патология дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем, злокачественные новообразования, сахарный диабет) или принимавшим антибиотики в недалеком прошлом.
Этиотропная терапия внебольничной пневмонии у пациентов, находящихся на стационарном лечении в отделениях общего профиля основана на комбинации b-лактамных антибиотиков и макролидов. Согласно рекомендациям Общества Инфекционных Болезней Северной Америки (IDSA) [7] и Российского Респираторного Общества применение респираторных фторхинолонов (моксифлоксацина) у той категории пациентов рассматривается как режим равноэффективный комбинации b-лактамов и макролидов. В рекомендациях Британского Торакального Общества (BTS) предпочтительным режимом терапии у пациентов со среднетяжелой пневмонией считается комбинация b-лактама и макролида (внутрь: амоксициллин + кларитромицин, парентерально: бензилпенициллин + кларитромицин), моксифлоксацин рассматривается как альтернативный препарат [6]. В Европейских рекомендациях предлагается сходный подход [8].
При тяжелом течении пневмонии основу терапии составляют комбинации макролидов и b-лактамов, при этом в рекомендациях BTS моксифлоксацин по данному показанию не упоминается, а в Европейских рекомендациях рассматривается как альтернативный режим в комбинации с цефалоспоринами III поколения. В Российских рекомендациях последний режим рассматривается как один из основных. Только в рекомендациях IDSA моксифлоксацин рассматривается как средство монотерапии у пациентов, находящихся в ОРИТ.
Суммируя результаты клинических исследований и рекомендации профессиональных сообществ, следует признать, что наиболее обоснованным показанием для применения моксифлоксацина при внебольничной пневмонии будет ее среднетяжелое течение.
Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Оценить роль антибактериальной терапии в купировании обострений ХОБЛ, а также в прогрессировании этого патологического состояния достаточно сложно, так как только 40-50% случаев обострения ХОБЛ имеют бактериальную природу, но даже в этих случаях отмечают высокую частоту спонтанной элиминации возбудителя. Существует также точка зрения о достаточной эффективности кортикостероидной терапии для лечения обострений ХОБЛ. Так, ни амоксициллин, ни ко-тримоксазол не превосходили плацебо на фоне терапии очередного обострения преднизолоном [17]. В то же время, метаанализы выявили незначительный, но достоверный эффект антибиотиков по сравнению с плацебо при обострении ХОБЛ в исследованиях, не учитывающих кортикостероидную терапию [18, 19]. Очевидно, что вопрос о целесообразности антибактериальной терапии обострений ХОБЛ нельзя считать окончательно решенным, поскольку данные, полученные с амоксициллином, ко-тримоксазолом и доксициклином, вряд ли можно экстраполировать на препараты с более высоким уровнем активности и широким спектром действия, такие как респираторные фторхинолоны. Очевидно также, что для оценки эффективности лечения необходимо учитывать не только клиническое выздоровление при очередном эпизоде обострения, но и бактериологический эффект, а также длительность периода до очередного обострения и качество жизни.
Крайне важные для повседневной практики результаты были получены в ходе исследования
MOSAIC при сравнении моксифлоксацина с амоксициллином, кларитромицином и цефуроксимом [20]. Прежде всего, в полном соответствии с теоретическими представлениями было показано, что разрешение симптомов текущего обострения происходило с практически одинаковой частотой при всех режимах терапии. Однако по таким показателям, как бактериологическая эффективность, частота возвращения к симптоматике доприступного уровня, длительность «светлого» промежутка до следующего приступа и потребность в дополнительных антибиотиках, моксифлоксацин превосходил препараты сравнения.
Показано, что применение моксифлоксацина для лечения ХОБЛ обеспечивает более высокое качество жизни в течение двух лет наблюдения в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [21]. Для оценки качества жизни больных ХОБЛ использовали широко распространенный в пульмонологии Респираторный Опросник Святого Георгия (St George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) [22].
Недавно были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности профилактического применения моксифлоксацина при ХОБЛ [23]. Препарат применяли 5-дневными курсами каждые 8 нед, всего пациенты получили по 6 курсов моксифлоксацина в течение 48 нед. Применение моксифлоксацина уменьшило риск развития обострения на 25%, для предотвращения одного случая обострения ХОБЛ было необходимо назначить лечение 19 пациентам. В подгруппе пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ (постоянное выделение гнойной мокроты) результаты были лучше – уменьшение риска развития обострений на 45%. Недостаточно высокий эффект моксифлоксацина в данном исследовании авторы, частично, связывают с низкой частотой обострений в группе плацебо.
В целом следует признать, что накопленные данные позволяют рассматривать моксифлоксацин как один из препаратов выбора при лечении обострений ХОБЛ.
Острый и хронический синусит. Среди других показаний для применения моксифлоксацина при респираторных инфекциях наибольшее внимание привлекают острый и хронический синусит. В ряде контролируемых клинических исследований показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности наиболее популярным средствам для лечения синусита: цефуроксиму [24, 25] и амоксициллину/клавуланату [26]. Несмотря на хорошие результаты клинических исследований, существуют опасение, что широкое применение моксифлоксацина в качестве средства первого выбора будет способствовать селекции устойчивости, в этой связи в ряде международных рекомендаций препарат рассматривается, в основном, как резервный – для лечения случаев неудач терапии первой линии [27].
Формирование устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам в клинике. Как было указано выше одним из основных аргументов против широкого применения фторхинолонов и, в частности, моксифлоксацина при респираторных инфекциях рассматривают вероятность быстрой селекции устойчивости среди S.pneumoniae. Однако по фармакодинамическим параметрам моксифлоксацин относится к фторхинолонам, в наименьшей степени
способствующим формированию устойчивости. Теоретические предпосылки к медленному формированию устойчивости пневмококков на фоне терапии моксифлоксацином в определенной степени подтверждаются клиническими наблюдениями. В период с 2002 по 2006 гг. в рамках исследования внебольничной пневмонии CAPNETZ в Германии было сопоставлено потребление фторхинолонов при внебольничной пневмонии и устойчивость к ним пневмококков. Из 5789 пациентов фторхинолоны получали 38%, среди них 70% получали моксифлоксацин, 19% – левофлоксацин и 9% – ципрофлоксацин. Чувствительность к фторхинолонам была оценена у 163 изолятов, ни в одном случае не было выявлено клинически значимой устойчивости, но у 1,2% изолятов в генах топоизомераз были выявлены мутации (первый признак формирования устойчивости), а у 6,7% изолятов – активация механизмов активного выведения [28]. В Испании в период с 1997 по 2001 гг. общее потребление фторхинолонов возросло на 16%, но при этом наблюдали снижение частоты устойчивости. В качестве возможной причины этого парадокса авторы рассматривают вытеснение при респираторных инфекциях из клинической практики традиционных фторхинолонов препаратами с повышенной антипневмококковой активностью, прежде всего, моксифлоксацином [29].
Конечно, моксифлоксацин не может быть исключением из общего правила, формирование устойчивости к этому препарату неизбежно, но вполне вероятно, что скорость распространение этого явления окажется ниже, чем к другим фторхинолонам.
Перспективные направления применения моксифлоксацина
Туберкулез. На сегодняшний день моксифлоксацин, согласно рекомендациям ВОЗ, уже занял вполне определенное место в лечении туберкулеза как препарат 2-го ряда [30]. Проблема лечения туберкулеза во многом связана с распространением антибактериальной резистентности. Фторхинолоны (офлоксацин и ципрофлоксацин) сыграли и продолжают играть важную роль в лечении инфекций, вызванных множественно-устойчивыми (multidrug-resistant – MDR) штаммами микобактерий. Фенотип множественной устойчивости определяют как устойчивость к рифампицину и изониазиду. Однако широкое применение ранних фторхинолонов привело к появлению широкоустойчивых штаммов (extensively drug-resistant – XDR), характеризующихся устойчивостью не только к рифампицину и изониазиду, но также к фторхинолонам и одному из резервных препаратов (капреомицину, канамицину и амикацину). Штаммы микобактерий, устойчивые к традиционным фторхинолонам, прежде всего, к офлоксацину, демонстрируют повышенные МПК и к моксифлоксацину, однако в ряде случаев они остаются в пределах клинической чувствительности. Этот факт послужил основанием ВОЗ для рекомендации использования моксифлоксацина в схемах комбинированного лечения 2-й линии при выявлении устойчивости к офлоксацину [31]. Однако эту рекомендацию, вероятно, нельзя рассматривать как универсальную, моксифлоксацин будет проявлять клиническую и бактериологическую эффективность при МПК≤2,0 мкг/мл [32].
Менингиты. На фоне распространения среди S.pneumoniae устойчивости к b-лактамным антибиотикам резко снижаются возможности лечения пневмококковых менингитов, наиболее распространенным режимом терапии в этих случаях рассматривают комбинацию цефалоспоринов III поколения с ванкомицином. Рассматриваются также варианты использования линезолида и даптомицина. В эксперименте при инфекциях, вызванных чувствительными штаммами, моксифлоксацин несколько уступал цефтриаксону [33], надежные клинические данные по лечению менингитов моксифлоксацином отсутствуют, имеются рекомендации по применению комбинаций моксифлоксацина и цефалоспоринов или ванкомицина [34]. Моксифлоксацин оказался эффективным при экспериментальном листериозном менингите [35].
Интраабдоминальные инфекции. Перспективы расширения показаний для применения мокси-флоксацина связаны и с наличием у него антианаэробной активности. Так, показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности при интраабдоминальных инфекциях комбинации цефтриаксона с метронидазолом [36]. При лечении воспалительных заболеваний малого таза моксифлоксацин продемонстрировал равную эффективность с комбинированной схемой, включавшей метронидазол, ципрофлоксацин и доксициклин [37]. При указанной патологии в контролируемых рандомизированных исследованиях моксифлоксацин также не уступал комбинации левофлоксацина с метронидазолом [38]. Значительное беспокойство вызывают появившиеся в последнее время сообщения о росте устойчивости анаэробов к моксифлоксацину [39].
Другие показания. Возможно, моксифлоксацин займет определенное место в терапии инфекций, вызванных H.pylori, при сравнении режимов «тройной» терапии было показано, что наибольшую частоту эрадикации удается получить при применении массивных доз моксифлоксацина (по 800 мг в течение 10 дней) в комбинации с эзомепразолом и амоксициллином [40].
Существуют также определенные перспективы применения моксифлоксацина для лечения инфекций кожи и мягких тканей [41], а также инфекций передаваемых половым путем, прежде всего, вызываемых хламидиями и микоплазмами [42, 43].

Заключение
Моксифлоксацин относится к фторхинолонам с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, в первую очередь, пневмококков, что определяет основную сферу его клинического применения – лечение инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, обострений ХОБЛ, синусита). В сравнении с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином, офлоксацином и др.) моксифлоксацин обладает незначительной способностью к селекции резистентности. Моксифлоксацин включен в схемы лечения множественно-устойчивого туберкулеза. Существуют также реальные перспективы применения моксифлоксацина при инфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей и некоторых других. Однако существенное расширение показаний к применению моксифлоксацина и значительное увеличение объема его потребления может привести к росту устойчивости.

Литература
1. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother. 2000; 46: Suppl T1: 17-24.
2. Andriole V.T. The quinolones: past, present, and future. Clin Infect Dis. 2005; 41: Suppl 2: S113-119.
3. Van Bambeke F., Michot J.M., Van Eldere J., Tulkens P.M. Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005; 11 (4): 256-280.
4. Naber K.G., Adam D. Chemotherapy aaegotPESf: (Classification of fluoroquinolones). Chemotherapie Journal. 1998; 7: 66-68.
5. Zinner S.H., Lubenko I.Y., Gilbert D., Simmons K., Zhao X., Drlica K., Firsov A.A. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro dynamic model that simulates moxifloxacin concentrations inside and outside the mutant selection window: related changes in susceptibility, resistance frequency and bacterial killing. J Antimicrob Chemother. 2003; 52 (4): 616-622.
6. Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C., Hill A.T., Jamieson C., Le Jeune I., Macfarlane J.T., Read R.C., Roberts H.J., Levy M.L. et al: BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 2009; 64: Suppl 3: iii1-55.
7. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., Bartlett J.G., Campbell G.D., Dean N.C., Dowell S.F., File T.M., Jr., Musher D.M., Niederman M.S. et al: Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007; 44: Suppl 2: S27-72.
8. Woodhead M., Blasi F., Ewig S., Huchon G., Ieven M., Ortqvist A., Schaberg T., Torres A., van der Heijden G., Verheij T.J. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J. 2005; 26 (6): 1138-1180.
9. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., Hanusa B.H., Weissfeld L.A., Singer D.E., Coley C.M., Marrie T.J., Kapoor W.N. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997; 336 (4): 243-250.
10. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R., Boersma W.G., Karalus N., Town G.I., Lewis S.A., Macfarlane J.T. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003; 58 (5): 377-382.
11. Welte T., Petermann W., Schurmann D., Bauer T.T., Reimnitz P. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy. Clin Infect Dis. 2005; 41 (12): 1697-1705.
12. Portier H., Brambilla C., Garre M., Paganin F., Poubeau P., Zuck P. Moxifloxacin monotherapy compared to amoxicillin-clavulanate plus roxithromycin for nonsevere community-acquired pneumonia in adults with risk factors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005; 24 (6): 367-376.
13. Ewig S., Hecker H., Suttorp N., Marre R., Welte T. Moxifloxacin monotherapy versus ss-lactam mono- or combination therapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. J Infect. 2011.
14. Torres A., Garau J., Arvis P., Carlet J., Choudhri S., Kureishi A., Le Berre M.A., Lode H., Winter J., Read R.C. Moxifloxacin monotherapy is effective in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: the MOTIV study – a randomized clinical trial. Clin Infect Dis. 2008; 46 (10): 1499-1509.
15. Anzueto A., Niederman M.S., Pearle J., Restrepo M.I., Heyder A., Choudhri S.H. Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis. 2006; 42 (1): 73-81.
16. Garau J., Fritsch A., Arvis P., Read R.C. Clinical efficacy of moxifloxacin versus comparator therapies for community-acquired pneumonia caused by Legionella spp. J Chemother. 2010; 22 (4): 264-266.
17. Sachs A.P., Koeter G.H., Groenier K.H., van der Waaij D., Schiphuis J., Meyboom-de Jong B. Changes in symptoms, peak expiratory flow, and sputum flora during treatment with antibiotics of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease in general practice. Thorax. 1995; 50 (7): 758-763.
18. Bent S., Saint S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am J Med. 1999; 107 (1): 62-67.
19. Saint S., Bent S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA. 1995; 273 (12): 957-960.
20. Wilson R., Allegra L., Huchon G., Izquierdo J.L., Jones P., Schaberg T., Sagnier P.P. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest. 20


Лечение коронавируса лекарствами, а не руками и масками в 2020

Использованные источники: http://t-pacient.ru/articles/6658/

4 марта 2003 года Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) было одобрено применение нового фторхинолона — гемифлоксацина мезилата, что явилось новой вехой в эволюции хинолонов/фторхинолонов. Анализ параметров эффективности и безопасности гемифлоксацина обусловливает его привлекательность для клинического применения у больных с инфекциями дыхательных путей и свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале нового «респираторного» фторхинолона.

Gemifloxacin — a new landmark in evolution fluoroquinolones

March 4, 2003 the Food and Drug Administration (FDA, USA) was approved by the application of new fluoroquinolones — gemifloxacin mesilate, which was a new way in the evolution of quinolones /fluoroquinolones. Analysis of parameters of efficiency and safety makes gemifloxacin attractive for clinical practice of patients with respiratory infections and indicate a high therapeutic potential of a new «respiratory» fluoroquinolone.

Похожие темы:
От чего бывает застойная пневмония
Скрытая пневмония у взрослых лечение
Антибиотики для лечения левосторонней пневмонии

Инфекции дыхательных путей (ИДП) являются самой распространенной причиной заболеваемости в мире, в том числе и в Российской Федерации. К ведущим возбудителями ИДП относят Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes. Традиционно средствами выбора для лечения ИДП считаются β-лактамы и макролиды. Однако в последние годы все большую роль в лечении этих инфекций начинают играть так называемые «респираторные» фторхинолоны.

4 марта 2003 года эксперты консультативной группы по антиинфекционным препаратам Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) одобрили применение нового фторхинолона для приема внутрь — гемифлоксацина мезилата — при лечении внебольничной пневмонии у взрослых, острого синусита и обострений хронического бронхита, что явилось новой вехой в эволюции хинолонов/фторхинолонов.

Открытие в 1962 году в процессе синтеза хлорохина родоначальника хинолонов — налидиксовой кислоты — послужило отправной точкой в рождении нового класса антибактериальных средств. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов.


Антибиотики и инфекции дыхательных путей

Развитие фторхинолонов в последнее десятилетие было направлено на усиление активности в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых, или так называемых респираторных, фторхинолонов, относимых, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) поколениям препаратов данного класса [1].

Гемифлоксацин[1] является препаратом из группы фторхинолонов IV поколения, был синтезирован в 1999 году в лаборатории LG Life Sciences (Южная Корея) [1].

История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является весьма показательной иллюстрацией того положения, что за расширение спектра и усиление антимикробного действия нередко приходится «платить» возрастанием частоты и появлением серьезных нежелательных явлений (НЯ) при назначении антибиотика [2, 3]. Так, модификация химической структуры при создании новых представителей класса фторхинолонов, обладающих расширенным спектром антибактериальной активности и улучшенными фармакокинетическими характеристиками, в некоторых случаях сопровождалась развитием серьезных побочных реакций, ставших причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка. Примерами таких «неудачных» с точки зрения безопасности фторхинолонов могут служить, в частности, запрещенные для использования грепафлоксацин (кардиотоксичность), тровафлоксацин (гепатотоксичность) и др. (табл. 1.).

Таблица 1.

Хронология клинического применения хинолонов/фторхинолонов


Казанцев В. А. Современная пульмонология
Начало клинического применения, годПрепарат
1962Налидиксовая кислота
1986Норфлоксацин
1987Ципрофлоксацин
1991Офлоксацин
1992Темафлоксацин*, эноксацин, ломефлоксацин
1997Спарфлоксацин*, левофлоксацин
1998Тровафлоксацин*, грепафлоксацин*
1999Гатифлоксацин, моксифлоксацин
2000Клинафлоксацин*, гемифлоксацин
2001Гареноксацин
* Препарат запрещен к использованию

В отношении гемифлоксацина основным нежелательным явлением было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. Это НЯ в основном может развиваться после 7-ого дня терапии [4]. Учитывая рекомендуемую длительность терапии гемифлоксацином (внебольничная пневмония — 7 дней, обострений хронического бронхита — 5 дней, острый синусит — 5 дней), вероятность развития этого НЯ сводится к минимуму.

В обзоре P. Ball и соавт. представлен наибольший опыт по сравнительной оценке профиля безопасности гемифлоксацина с β-лактамными и макролидными антибиотиками [5]. В еще одном обзоре Paul B., посвященном нежелательным явления фторхинолонов, представлены сравнительные данные по частоте возникновения общих НЯ респираторных фторхинолонов [4] (табл. 2.), из которого можно сделать вывод о наилучшем профиле безопасности гемифлоксацина перед другими респираторными фторхинолонами.

Таблица 2.

Похожие темы:
Пневмония верхней доли легкого лечение
Клебсиелла пневмония в кале лечение
Слабость после пневмонии это нормально

Частота возникновения наиболее общих НЯ (%)

НЯЛевофлоксацинМоксифлоксацинГатифлоксацинГемифлоксацин
Тошнота7,1782,7
Диарея5,6644,6
Головная боль6,4от 0,1 до 331,2
Рвота2,2НДот 0,1 до 30,9
Вагинит1,6от 0,1 до 36от 0,1 до 1
Головокружение2,9330,8
Изменения вкусового восприятия1,0от 0,1 до 3от 0,1 до 30,3
Отмена препарата на фоне терапии3,43,62,72,2
НД — нет данных

Важно подчеркнуть, что гемифлоксацин хорошо переносится пожилыми пациентами, а также больными с нарушенной функцией печени и почек.

Усовершенствование молекулы гемифлоксацина позволило улучшить не только его общую безопасность, но и эффективность. Присоединение аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойственной другим «респираторным» фторхинолонам.


Дима Билан борется с пневмонией

Как уже отмечалось, в отношении Streptococcus pneumoniae гемифлоксацин обладает самой высокой активностью среди фторхинолонов и по праву может называться «антипневмококковым антибиотиком». Так, в частности, при оценке чувствительности более 4000 клинических изолятов пневмококка, выделенных в США и Канаде в 1997-1999 годах, МПК90 (минимальная подавляющая концентрация для 90% исследуемых штаммов) гемифлоксацина оказалась наименьшей по сравнению с другими фторхинолонами — 0,015-0,03 мкг/мл, не зависела от чувствительности возбудителя к пенициллину и макролидам, практически не изменялась у штаммов, устойчивых (МПК ≥ 4,0 мкг/мл) к ципрофлоксацину, — 0,06 мкг/мл [6]. Активность гемифлоксацина in vitro в отношении «атипичных» возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila) не уступала таковой других «респираторных» фторхинолонов.

Сходные результаты были продемонстрированы и L.M. Koeth и соавт. [7], изучавшими чувствительность S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis к шести фторхинолонам — офлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, гатифлоксацину, моксифлоксацину и гемифлоксацину. Примечательно, что из числа тестируемых штаммов 38,3 % пневмококков оказались нечувствительными к пенициллину, а 26,2 % H. influenzae и 95,5 % M. catarrhalis являлись продуцентами β-лактамаз. Анализируя значения МПК90 в отношении указанных респираторных патогенов среди сравниваемых фторхинолонов, авторы подтвердили наибольшую активность гемифлоксацина [7].

Усовершенствование молекулы фторхинолонов также положительно повлияло и на «проблему резистентности».

Ведущий механизм развития резистентности микроорганизмов к фторхинолонам заключается в мутации генов, кодирующих ДНК-гиразу и топоизомеразу IV [8]. Как известно, представители этого класса антибиотиков реализуют свое бактерицидное действие, ингибируя две «первичные мишени», каждая из которых имеет несколько субъединиц: ДНК-гиразу (gyr A и gyr B) и топоизомеразу IV (par C и par E у S. pneumoniae и grl A и grl B у Staphylococcus aureus). При этом, например, ципрофлоксацин и левофлоксацин связываются преимущественно с субъединицей С топоизомеразы IV, тогда как моксифлоксацин и гемифлоксацин демонстрируют наибольший аффинитет к субъединице А ДНК-гиразы.

Развитие резистентности грамположительных микроорганизмов (прежде всего S. pneumoniae) к фторхинолонам осуществляется ступенчато. Причем если для развития резистентности к классическим фторхинолонам (II поколения) может оказаться достаточно одной мутации, то для «респираторных» фторхинолонов (III-IV поколений) необходимы дополнительные. Как правило, первоначально происходит мутация генов, кодирующих ту или иную субъединицу топоизомеразы IV, что приводит к незначительному или умеренному повышению МПК. На следующей ступени происходит мутация gyr A или gyr B, что сопровождается уже значительным ростом МПК и приобретением микроорганизмом устойчивости к фторхинолонам. В идеале только такие фторхинолоны, использование которых характеризуется минимально вероятной двойной последовательной мутацией, способны наилучшим образом ограничивать селекцию и последующее распространение лекарственноустойчивых микроорганизмов. Очевидно, что к числу этих препаратов следует отнести фторхинолоны, обладающие наибольшей антипневмококковой активностью, прежде всего гемифлоксацин.


Антибиотикотерапия. Березняков И.Г. Выпуск 3

Так, на экспериментальной модели пневмококковой пневмонии было показано, что применение гемифлоксацина характеризуется наименьшей частотой выявления колониеобразующих единиц S. pneumoniae с одиночной и двойной мутациями по сравнению с моксифлоксацином и гатифлоксацином [9] (рисунок 1.).

Рис. 1. Частота мутаций S. Pneumoniae при применении гатифлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоусацина (in vivo) [9]

Таким образом, высокая активность гемифлоксацинав отношении всех потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей, включая лекарственно устойчивые штаммы S. pneumoniae, «атипичные» и грамотрицательные микроорганизмы, оптимальные фармакокинетические свойства, удобный режим дозирования (1 раз в сутки внутрь) обусловливают привлекательность гемифлоксацина для клинического применения у больных с инфекциями дыхательных путей и свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале нового «респираторного» фторхинолона.

И.Г. Коноплянников

ОАО «Верофарм»


анонс вебинара Антибиотики

Коноплянников Иван Георгиевич — директор «БЕ АП» ОАО «Верофарм»

Похожие темы:
Сегментарная пневмония симптомы и лечение
Может ли тошнить при пневмонии
Протокол вскрытия теленка с пневмонией

[1] МНН Гемифлоксацин; ТН Фактив; таблетки, покрытые оболочкой 320мг №5 и №7; производитель ОАО Верофарм, Россия;

Использованные источники: http://pmarchive.ru/gemifloksacin-–-novaya-vexa-v-evolyucii-ftorxinolonov/

5
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
poddon-m.ru

Комментарии закрыты.